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藥物一致性評價與粒度分析(3)

2020-05-26

在仿製藥體外研究中,需測定不同粒徑的原料藥的溶解度,考察粒徑大小對溶出度的影響,找出能夠把溶出曲線區分開的不同粒度範圍。隨著技術的發展,光散射法作為粒度測定方法收錄進藥典中,激光粒度儀可以給出樣品詳細的粒度分布信息,逐漸普及成為製藥行業進行研發和生產的關鍵型儀器。

早期對激光粒度儀的應用,在儀器測得的粒度數據中,有些做法是隻控製原料的D90或者隻控製D50參數,這種做法也多見於文獻報道,例如有文獻研究替格瑞洛原料藥粒徑減小對體外溶出度的影響[1],認為要獲得與原研片生物等效的製劑,建議原料藥粉末粒徑分布控製在D90≤20μm。然而從前麵的例子可知,如果隻關注其中一個特征粒徑值而忽略了其他必要的粒度信息,在質量控製上很容易出現大的風險。

歐美克Topsizer Plus激光粒度分析儀
向日葵视频app苹果版來看一個硝苯地平緩釋片劑的例子[2]。篩分法是難以區分出這幾個樣品的不同的,而激光粒度儀可以把樣品的細微差異展示出來。
從下圖的溶出曲線對比來看,隨著粒徑的減小,溶出速度加快。與原研藥溶出行為最相似的是粒度在適中大小的樣品3。可見原研藥為了控製溶出速度對粒度做了控製。因此,向日葵视频app苹果需要對粒度分布做分析,找到原研藥對粒度的要求。


如果隻看D90,沿襲篩分的方法思路,隻需要D90小於45μm就可以。這個指標無法得到溶出行為穩定的樣品。

如果隻看D50,樣品2和樣品4的溶出行為極其相似,但是D50差異顯著。樣品3和樣品4的D50很接近,然而溶出行為差異比較大。顯然,隻控製D50也不能得到溶出行為穩定的樣品。

樣品2、3、4溶出相似因子f2都大於50,樣品3的溶出行為與對照品最為相似達到77,向日葵app下载苹果版重點分析這3個樣品的粒度。如果找到了原研藥對粒度控製的思路,那麽對獲得一致性更好的穩定樣品是很有可能的。向日葵视频app苹果把D90、D50、D10結合起來分析。從D10來看,三個樣品的值比較接近,說明很小的顆粒不是影響溶出的主要因素。對比樣品2和樣品3,D50差異比較大,說明減少平均粒徑有利於溶出,當平均粒徑減少到5μm時,繼續減小粒徑已經沒有幫助。

對比樣品3和樣品4,兩個樣品的D50比較接近,主要差異是D90,說明這時影響溶出的主要因素是較大的顆粒段,樣品3中存在的較大顆粒組分是導致其與樣品2相比溶出相似因子f2更高的原因。可以推測,原研藥是通過控製較大顆粒的粒度分布使D50~D90分布在5~30um區間來平衡小顆粒過快的溶出速度,從而得到適宜的溶出釋藥。

以上的分析表明,要獲得與原研藥溶出相似的穩定樣品,在粒度分布上可以通過D10、D50、D90三個區間值來控製粒度範圍。比如本例樣品需要把粒度分布控製在D10~D50分布於1~5um區間,D50~D90分布於5~30um區間。

隨著激光粒度儀的普及應用,實現了對粉體粒度分布的精細化分析。越來越多的研究表明精細的粒度分布控製是保證樣品與對照品具有高溶出相似度的條件。

例如有文獻報道[3],當格列美脲片原料藥樣品的粒度範圍控製在比較窄的粒徑段(0.1~5.8μm),並且粒度曲線呈均勻分布時,製片後樣品與對照品的溶出相似因子f2均達到80以上。前麵的論述提到,通過特征值如D90、D50、D10可以控製粒度分布範圍,這裏還有一點是向日葵视频app苹果需要額外關注的,就是粒度分布曲線。對於一個粒度分布範圍很窄的粉體,粒度分布曲線通常呈單分布。然而對於常規的樣品而言,控製整體粒度分布曲線峰型和控製特征粒徑值同樣重要。兩種特征粒徑值差異不大但粒度分布曲線不同的樣品,其溶出行為很可能會不一致,甚至對產品性能或可生產性的影響也可能會非常大。

如下圖的例子,兩個樣品的特征粒徑值差別不大,但粒度分布曲線一個是單峰正態分布另一個卻是雙峰分布,兩者有著明顯的區別。兩個樣品做成的製劑溶出度也會有明顯差別。一些業內研究人員的實際經驗也說明,不同批次的原料粒度分布差異可能非常大,除了常見的峰寬差異之外(邊界特征值D10/D90的差異),也有出現單峰變雙峰這種峰型的差異。所以需要把原料的粒度分布曲線的峰型也納入到評價標準之中。

對於粉體藥物而言,粒度是它質量標準中至關重要的一環。粒度不同,其表觀溶解度、溶出度和生物利用度也會有較大差異,會影響藥品生產與製劑過程,進而影響藥品質量。即使是同一種藥物,由於粒度不同,其不僅物理性質會有所不同,而且其生物活性也有明顯差異,幹擾藥物的臨床使用。因此對藥物進行研究並製定合適的控製粒度的質量標準,對於提高藥物的有效性、安全性和質量穩定性具有重要的現實意義。

歐美克Topsizer激光粒度分析儀

本文通過一些例子說明了需要精細控製原料藥粒徑的意義——為了得到合適的溶出速率並與原研一致;以及說明了如何分析並控製粒徑——需要考察特征值,使粒度分布在合適的區間內,並考察粒度分布曲線峰型的一致。

一旦確定需要控製粉體的粒度分布,下一個問題就是如何建立一個恰當的粒度標準。通過建立粒度標準,並在生產中使用,才能達到控製粉體粒度分布的要求,獲得穩定的產品質量。關於如何建立粒度標準請繼續關注向日葵视频app苹果的係列文章。

參考文獻:

[1] 王燕,呂慧敏,等.替格瑞洛原料藥粒徑對其片劑體外溶出行為的影響.中國藥房,2017,28(1).

[2] 劉潔,王燕,等.硝苯地平不同粒度對其緩釋片劑質量的影響.中國藥師,2018,21(6).

[3] 文君,肖亞寶,黃桂花.微粉化技術提高格列美脲片溶出度.北方藥學,2013,(8).


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